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点评丨卢培龙（ 西湖大学 ），李小龙（中国科学技术大学 ）
在癌症免疫治疗的战场上，寻找精准打击的 “ 特种部队 ” 一直是个难题。I类主要组织相容性复合体（MHC-I）分子在免疫监视中扮演关键角色，通过将源自细胞内抗原的肽段呈递到细胞表面，供 T 细胞识别。针对呈递病变相关抗原的 pMHC-I 复合物开发特异性识别分子具有重要治疗潜力，尤其在癌症与病毒感染背景下。然而，由于 MHC 分子高度保守，且一个 MHC 能呈递上千种不同肽段，如何实现高肽段特异性的识别仍是重大挑战 。现在，由深度学习驱动的 “ 设计革命 ” 正在悄然上演，科学家们利用 AI 的力量，从零开始设计出高度特异性的 “ 迷你结合器 ” （ minibinders, miBds ）或 “TCR 模拟物 ” （ TCR mimics, TCRms ），有望为癌症及其他疾病的精准治疗带来突破性进展。
2025年7月25日 ， Science 在线发表了 三项研究论文 ，华盛顿大学David Baker/刘炳旭团队 --
Design of high-specificitybindersfor peptide–MHC-Icomplexes；斯坦福大学K. Christopher Garcia团队 --De novo design and structure of apeptide-centricTCR mimicbinding module；丹麦HadrupJenkinsDe novo-designedpMHC bindersfacilitate T cell–mediatedcytotoxicity toward cancer cells。 研究利用RFdiffusionProteinMPNNAlphaFold等先进深度学习模型，来设计出小巧、刚性的蛋白质支架，它们能精准识别细胞表面由MHC-I分子呈递的疾病相关肽，同时最大限度地减少与广泛存在的MHC分子的非特异性结合。三篇论文展示了计算生物学在设计特异性识别肽主要组织相容性复合体pMHC-I结合物方面的巨大潜力。
David Baker 课题组刘炳旭， Nathan Greenwood ， Julia Bonzanini 等人开发了一种以生成式人工智能为核心的全新蛋白设计流程，能在无需已知 TCR 或抗体序列的前提下，生成对目标 pMHC-I 具高度特异性的小型结合蛋白。研究采用了基于结构扩散模型的 RFdiffusion 方法，聚焦于肽段中朝外的氨基酸残基，通过反复采样生成能覆盖 MHC 结合槽上方的蛋白骨架，再借助 ProteinMPNN 进行序列优化，并利用 AlphaFold2 及其微调版本评估结合构象与特异性。
Baker/ 刘炳旭团队 针对 11 种 pMHC-I 复合物（涵盖 HLA-A01:01 、 A02:01 、 A03:01 、 C07:02 ）设计了超万种蛋白结构，在酵母展示系统中筛选出对目标肽有高亲和力、且不与 2–4 种近源 肽结合的特异性候选。结合表面等离子体共振（ SPR ）测试，多个设计如 hiv-10 与 mage-513 与其目标 pMHC 结合亲和力在纳摩尔水平，且晶体结构验证表明设计精度高（ Cα RMSD = 0.4 Å ） 。
更重要的是，设计蛋白整合入 CAR 结构后，在 Jurkat 细胞中诱导出对目标肽段呈递的高度选择性激活，例如结合蛋白 mage-513 只对 MAGE-A3 肽（ EVDPIGHLY/A*01:01 ）反应，而不响应相似度极高的心肌蛋白 Titin 肽（ ESDPIVAQY ）或其他内源肽。对关键残基扫描验证了肽段 – 设计蛋白之间的关键接触界面。
为提高设计效率， Baker/ 刘炳旭团队 还整合 “ 部分扩散 ” 策略（ partial diffusion） ，即基于已有成功设计的骨架进行局部扰动以适应其他肽 -MHC 靶点。例如，从 mage-513 骨架出发，成功设计出能结合 gp100 （ YLEPGPVTA/A02:01 ）、 MART-1 （ ELAGIGILTV/A02:01 ）和 PRAME （ ALYVDSLFFL/A*02:01 ）等多个肿瘤相关抗原的结合蛋白，展现出优异的跨靶点泛化能力。
进一步， Baker/ 刘炳旭团队 在原代人 T 细胞中表达这些设计蛋白构建的 CARs ，发现其可诱导对目标肽处理的 HLA-A*02:01+ 细胞的选择性杀伤，证实了其作为免疫治疗工具的潜力。此外，本研究也验证了基于 AlphaFold3 预测结构的靶点也可被用作有效设计起点，拓展了该方法对缺乏晶体结构 pMHC 的适用性。
这种 AI 驱动的设计 ， 速度非常迅捷， Garcia 团 队 在单个图形处理单元上 30 小时内生成了 2600 个设计，并在 1 到 2 周内确定了两个候选结合物。 Hadrup/Jenkins 在 4 到 6 周内完成了 从序列设计到验证结合物 的整个过程。 Garcia 团队设计了一种特异性针对 HLA-A02 呈递的 NY-ESO-1 肽的迷你 TCRm ，实现了高靶特异性与纳摩尔亲和力（解离常数 Kd = 9.5 nM ），并且对 MART-1 HLA-A02 没有可检测到的亲和力。 Hadrup/Jenkins 团队 鉴定了一种高亲和力 NY-ESO-1 结合物（ NY1-B04 ）， 有 低纳摩尔解离常数（ Kd = 6.92 nM ）。
两个团队也利用 结构验证 了 设计的准确性。 Garcia 团队 测定了其迷你 TCRm-pMHC 复合物的 2.05 Å 晶体结构，揭示了一种刚性的 TCR 样对接模式，异常地专注于 NY-ESO-1 向上侧链，表明可能降低脱靶反应性。 Hadrup/Jenkins 团队 通过冷冻电镜（ 3.8 Å 分辨率）确认了 NY1-B04 复合物的结构，发现结合界面中的相互作用残基与 AF2 和 MD 模拟预测的一致。
三篇Science研究实现了pMHC-I结合物的de novo计算设计，代表了靶向免疫疗法发展的一个范式转变。通过利用强大的生成式AI模型，并整合体外特异性筛选和分子动力学模拟，研究人员正在快速创建高度特异性和高亲和力的蛋白质结合物。这些“迷你结合器”或“TCR模拟物”克服了传统方法的许多局限性，在CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接器中显示出功能效力，为个性化治疗及其他领域带来了无限的希望。
专家点评
卢培龙（ 西湖大学 ， 研究员 ）
2025 年 7 月 24 日，《 Science 》杂志以 “ 背靠背 ” 形式，同步发表了来自华盛顿大学 David Baker 团队、斯坦福大学 K. Christopher Garcia 团队及丹麦技术大学团队的三项突破性研究。三支顶尖团队不约而同地采用基于 AI 的蛋白设计工具包（ RFdiffusion + AlphaFold + ProteinMPNN ），成功实现了从 “ 零 ” 设计出一类仅 8–12 kDa （约为抗体 Fab 区域 的 1/4 ）的超迷你蛋白。这些人工设计蛋白能高特异性识别肿瘤细胞表面的 新抗原 肽 -MHC 复合物（ pMHC ），并在体外及体内实验中高效激活 T 细胞，显著杀伤肿瘤。 此外还验证了对于受病毒侵染的细胞呈递的病毒来源肽 -MHC 复合物的设计与识别。这一里程碑式进展标志着AI驱动的蛋白设计技术，正在为个性化肿瘤免疫治疗与抗病毒治疗按下前所未有的“加速键”。
华盛顿大学 David Baker 团队基于 RFdiffusion 蛋白设计体系，成功设计出 11 种靶向肽 -MHC-I 复合物（ pMHC-I ）的高亲和力结合蛋白。这些人工智能设计的分子不仅具备亚纳摩尔级亲和力与优秀的特异性，更在 CAR-T 治疗体系中实现精准 T 细胞激活与高效肿瘤杀伤。斯坦福大学 Garcia 团队成功设计出由 99 个残基构成的四 α- 螺旋 TCR 模拟物（ mini-TCRm 1.1 ）。该分子靶向肿瘤抗原 NY-ESO-1 同时展现 9.5 nM 超高亲和力，其 2.05 Å 高分辨晶体结构首次揭示其 “ 肽中心化 ” 结合机制。丹麦技术大学研究团队以 NY-ESO-1 和黑色素瘤新抗原 RVTDESILSY 为模型系统，构建了一套融合人工智能生成、计算筛选与实验验证的闭环开发体系，将个体化 CAR-T 细胞治疗制剂的核心靶向元件（ miBd ）的研发周期缩短至 6 周以内。该体系成功地拓展应用于结构未知的新抗原靶点，为肿瘤免疫治疗领域提供了一套高效、可定制化的新型靶向分子开发平台。
三个团队融合 RFdiffusion 骨架生成， ProteinMPNN 序列设计和 AlphaFold 结构预测技术，基于肽接触最大化及 MHC 接触最小化原则，成功设计出体积仅 Fab 抗体 1/4 的超小蛋白，具有更好的组织穿透能力以及更低的免疫原性。尤为重要的是，此超小蛋白模块成功实现在 T 细胞衔接器（ T-cell engager , TCE ）、双特异性抗体及 CAR-T 细胞疗法中的 “ 即插即用式 ” 多功能验证。 尽管 免疫原性控制、体内代谢动力学以及长期脱靶影响等问题仍需深入验证，这一里程碑已宣告免疫治疗正式步入“智能化编程时代”，为精准医疗开辟了由基于人工智能技术设计的可编程生物器件驱动的新纪元。
专家点评
李小龙（中国科学技术大学教授，免疫应答与免疫治疗全国重点实验室 PI ）
今天 ，《 Science 》背靠背发表了来自美国和丹麦的三个研究团队关于 MHC 结合蛋白（ MHC binders ）或 mini-TCR mimics 的最新成果。这三项研究围绕“精准靶向肿瘤相关抗原呈递的 MHC 分子”展开，致力于构建可实现特异性肿瘤抗原识别的新型蛋白模块，具有突出的技术前瞻性和临床转化潜力。
三项研究均采用 RFdiffusion 与 ProteinMPNN 等蛋白设计模型，自主构建出具有较高结构刚性的α螺旋束（ helical bundles ）骨架结构，并通过生化、生物物理（包括结构解析）手段进行评估。其中， David Baker 团队与 Jenkins 团队采用 MHC binder 替代传统 scFv ，构建了新型 Binder-CAR ，在细胞层面验证其靶向肿瘤新抗原的能力；而 Garcia 团队则通过将 MHC binder 与抗 CD3 ε的 scFv 模块融合，设计出双特异性 T 细胞衔接器（ T cell engager, TCE ），验证其介导外源 T 细胞定向识别并杀伤表达特定 pMHC 细胞的能力。相较于经典的抗体筛选方法（包括 TCR-mimic 抗体、纳米抗体等），从头设计的MHC binder展现出更优异的特异性、亲和力、稳定性。三项研究均阐述其设计平台在适配多种肽-MHC复合物方面的通用性，并报告了较低的脱靶反应风险，预示其在多肿瘤抗原场景下的广泛应用潜力，令人十分振奋！
当然，振奋之余，我们也需要持续关注潜在的限制性 : (1) 目前对 binder 脱靶效应的评估仍局限于已有的肽 -MHC 数据库（且实验手段获得的肽 -MHC 结构数量有限），尚难覆盖体内所 有潜在的呈递肽谱。此外， 8-13 个氨基酸的小肽与 HLA 组合确实是最常见的，而实际上已报道的最长的小肽可以达到 15 个氨基酸，并且本人实验室和其他实验室均报道过 MHC-I 呈递抗原存在 N 端和 C 端延伸的可能 ; (2) Binder-CAR 疗法仍需应对 CAR-T 通用的安全性、肿瘤浸润能力与 T 细胞耗竭等问题；而 TCE 策略所引发的全身性 T 细胞激活风险与组织选择性控制也亟待系统性优化。 (3) 作为全新设计的蛋白适配体，其体内稳定性、降解途径与潜在免疫原性仍需通过体内实验与临床研究进一步评估。
总的来说，这三项研究展现了结构生物学、AI赋能的合成生物学与免疫治疗深度交叉所释放的巨大创新潜力。我们期待未来围绕更多肿瘤新抗原、 MHC 等免疫靶标的“结构合成免疫”整合研究持续推进，为解决人类健康问题开辟出崭新的道路。
science.org/doi/10.1126/science.adv0185
science.org/doi/10.1126/science.adv3813
science.org/doi/10.1126/science.adv0422
制版人： 十一
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